軍團(tuán)菌肺炎的診斷與治療
軍團(tuán)病是社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎的重要病因。雖然軍團(tuán)病并不常見(jiàn)，但其仍是影響公共衛(wèi)生健康的疾病之一。2014 年 6 月 24，Lancet Infect Dis 在線發(fā)表發(fā)表了英國(guó) Ibrahim Abubakar 等的綜述。該綜述對(duì)全球軍團(tuán)病的流行病學(xué)分布情況及其診斷、治療和預(yù)防進(jìn)行了總結(jié)?，F(xiàn)將內(nèi)容編譯如下。
一、概述
軍團(tuán)病是一種重要但不常見(jiàn)的，可引起高發(fā)病率和高死亡率的呼吸道感染。30 多年前，軍團(tuán)病作為一種致死性肺炎首次被人們所認(rèn)識(shí)。30 年來(lái)，軍團(tuán)病的疾病研究、臨床和發(fā)病管理，以及公眾對(duì)病例和疾病暴發(fā)的應(yīng)對(duì)進(jìn)步不大。
軍團(tuán)病的命名，源于其于 1976 年在美國(guó)費(fèi)城退伍軍人協(xié)會(huì)中首次被鑒定出而得。它以肺炎為特征，可能與廣義的敗血癥相關(guān)。全球的大部分軍團(tuán)病病例與嗜肺軍團(tuán)菌相關(guān)。由于缺乏合適的檢測(cè)方法，或者由于測(cè)量偏倚的存在，與其他軍團(tuán)菌屬細(xì)菌相關(guān)的病例可能尚未被鑒定出來(lái)。
在許多國(guó)家，主要的診斷技術(shù) - 尿液抗原檢測(cè)對(duì)非嗜肺軍團(tuán)菌血清 1 型或其他種類(lèi)細(xì)菌如長(zhǎng)灘軍團(tuán)菌菌株敏感性差。在澳大利亞、新西蘭、蘇格蘭等使用血清學(xué)或 PCR 方法作為主要診斷技術(shù)的國(guó)家，長(zhǎng)灘軍團(tuán)菌和其他菌株已經(jīng)作為數(shù)種感染的病原體被檢測(cè)出來(lái)。
軍團(tuán)病的高死亡率、廣泛的分布和最近的幾次暴發(fā)強(qiáng)調(diào)了對(duì)其進(jìn)行深入研究的必要性，從而為早期診斷提供支持并改善臨床或疾病暴發(fā)管理。本篇綜述總結(jié)了軍團(tuán)病的全球流行病學(xué)資料及其診斷和管理，并確定了研究重點(diǎn)的主要知識(shí)鴻溝。
二、流行病學(xué)
在美國(guó)、加拿大、新西蘭、澳大利亞、日本、新加坡及歐洲等軍團(tuán)病必須上報(bào)的國(guó)家和地區(qū)，軍團(tuán)病的監(jiān)測(cè)方案落實(shí)得很好。共同的歐洲疾病監(jiān)測(cè)方案自 1995 年起已經(jīng)實(shí)施。然而，世界其它地方軍團(tuán)病的相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏。
由于軍團(tuán)病的共同定義、診斷和監(jiān)測(cè)體系缺乏，許多國(guó)家可能未充分認(rèn)識(shí)軍團(tuán)病。不同國(guó)家間已報(bào)道的軍團(tuán)病數(shù)據(jù)很可能會(huì)被低估且相互間不能直接比較。因此，很難確定軍團(tuán)病的全球發(fā)病率，對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的解釋也應(yīng)該謹(jǐn)慎。
總體來(lái)說(shuō)，不同國(guó)家間軍團(tuán)病的年齡和性別分布是相似的。兒童軍團(tuán)病罕見(jiàn)，大部分病例發(fā)生在老年人（74-91% 患者年齡≥50 歲），且患者大部分為男性（男女比例為 1.4-4.3:1）。在歐洲，2011 年軍團(tuán)病的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為 9.2/100 萬(wàn)，不同國(guó)家間差異大（0-21.4/100 萬(wàn)）。
除了每年發(fā)病率有小的差異外，自 2005 年以來(lái)這些國(guó)家的軍團(tuán)病發(fā)病率基本不變。病例報(bào)告數(shù)最多的國(guó)家一直是法國(guó)、意大利和西班牙。然而，2000 年至 2009 年間美國(guó)軍團(tuán)病的粗發(fā)病率報(bào)道從 3.9/100 百萬(wàn)上升至 11.5/100 百萬(wàn)，且東北地區(qū)的發(fā)病率高于其他地區(qū)。
軍團(tuán)病的流行呈季節(jié)性，夏末秋至是發(fā)病高峰期。有研究認(rèn)為發(fā)病率增高與這些季節(jié)暖和、潮濕的氣候及相對(duì)濕度高的環(huán)境有關(guān)。有證據(jù)提示處于高相對(duì)濕度氣溶膠中的嗜肺軍團(tuán)菌其存活率增高，雖然實(shí)驗(yàn)室氣溶膠生存能力數(shù)據(jù)可能體現(xiàn)不出真正的環(huán)境生存能力。
澳大利亞和新西蘭的研究者觀察到嗜肺軍團(tuán)菌感染所致的軍團(tuán)病在春天有另外一個(gè)發(fā)病高峰期，他們推測(cè)這可能與園藝活動(dòng)中使用化肥有關(guān)。
表 1. 軍團(tuán)病的全球流行病學(xué)分析
近期有旅游史與軍團(tuán)病的發(fā)生有關(guān)，特別是曾在旅館過(guò)夜。房間長(zhǎng)期空置及長(zhǎng)管道上有大量的水珠可導(dǎo)致死水和軍團(tuán)菌生長(zhǎng)，除非有適當(dāng)?shù)目刂拼胧Ｓ瓮б部赡芤驗(yàn)轭?lèi)似的原因成為軍團(tuán)菌的污染源，并且它曾與軍團(tuán)病的暴發(fā)有關(guān)。
考慮到旅游與軍團(tuán)病之間的關(guān)系，旅游相關(guān)軍團(tuán)病病例的特定監(jiān)測(cè)體系應(yīng)發(fā)揮作用，增強(qiáng)對(duì)污染源的辨識(shí)力度及改善公共衛(wèi)生行為。不同國(guó)家間旅游者的軍團(tuán)病報(bào)告率及預(yù)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)不同，例如，2009 年在希臘每渡過(guò) 100 萬(wàn)個(gè)夜晚平均發(fā)病 1.68 個(gè)病例，而在同一年，在英國(guó)每渡過(guò) 100 萬(wàn)個(gè)夜晚平均發(fā)病 0.55 個(gè)病例。
三、軍團(tuán)病的傳播、自然病史和危險(xiǎn)因素
軍團(tuán)病常通過(guò)吸入被軍團(tuán)菌污染的氣溶膠或水而傳播，目前尚無(wú)人傳人的證據(jù)。由嗜肺軍團(tuán)菌所致的軍團(tuán)病被認(rèn)為有不同的傳播途徑，此途徑仍未充分闡明，但是暴露于混合化肥、泥土或進(jìn)行園藝活動(dòng)是感染的危險(xiǎn)因素。園藝活動(dòng)后洗手不干凈、長(zhǎng)期吸煙和處于正在滴水的懸掛植物盆栽附近其軍團(tuán)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)也較高。
雖然大部分的軍團(tuán)菌病例是分散出現(xiàn)的，但是根據(jù)調(diào)查和點(diǎn)污染源暴發(fā)，軍團(tuán)病也可能群聚發(fā)生。軍團(tuán)病的大暴發(fā)與被污染的冷卻塔、冷熱水系統(tǒng)和漩渦溫泉有關(guān)。
實(shí)際上，任何產(chǎn)生氣溶膠的地方均有可能傳播軍團(tuán)菌。一系列傳播的機(jī)制及體系包括污染的醫(yī)院設(shè)備、蒸發(fā)式空調(diào)單元、游艇和旅店已被描述。軍團(tuán)菌病例也與噴泉、超市制霧機(jī)和制冰機(jī)有關(guān)。
雖然許多人暴露于軍團(tuán)菌，但是很少人發(fā)展成軍團(tuán)?。?.01-6.4%；1987 年和 1993 年美國(guó)、1999 年荷蘭、2002 年西班牙、2005 年挪威）。吸煙、年紀(jì)大、慢性心血管或呼吸道疾病、糖尿病、酗酒、腫瘤和免疫抑制與軍團(tuán)病易感性有關(guān)。
軍團(tuán)菌感染已經(jīng)作為抗腫瘤壞死因子（TNF）-α治療的并發(fā)癥出現(xiàn)，并且與普通人群相比，其感染風(fēng)險(xiǎn)增加，雖然與英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗相比，接受益賽普治療的患者中軍團(tuán)菌感染病例報(bào)道更少。
軍團(tuán)病的潛伏期是 2-10 天（中位數(shù) 6-7 天）。然而，更長(zhǎng)或更短的潛伏期也有記載。例如，在一次軍團(tuán)病暴發(fā)中，有記載潛伏期為 19 天，16% 的病例潛伏期至少 10 天。
在大部分病例中典型的死亡率是 8-12%，但是在老年人、舊醫(yī)療條件、吸煙、醫(yī)院內(nèi)病例或診斷及治療延誤的病例中，其死亡率可能更高。歐洲的平均病死率為 10%（病例數(shù)≥30 的國(guó)家為 0-27%），美國(guó)為 8%。醫(yī)院內(nèi)感染的病例病死率更高，于 15%-34% 波動(dòng)。
龐提阿克熱是一種輕型的、自限性和非致命性疾病，其與暴露于含軍團(tuán)菌的氣溶膠有關(guān)。龐提阿克熱潛伏期（5-66 小時(shí)，但通常為 24-48 小時(shí)）和持續(xù)時(shí)間短（2-5 天），更常見(jiàn)于年輕人。
龐提阿克熱僅在作為群聚或暴發(fā)病例中的部分病例時(shí)才被識(shí)別，可能原因是其癥狀輕微，但是也可能是因?yàn)槠淙狈σ恢碌脑\斷標(biāo)準(zhǔn)和病例定義。
四、診斷
1976 年美國(guó)費(fèi)城軍團(tuán)病暴發(fā)，通過(guò)檢測(cè)患者特異性抗體的方法確認(rèn)了嗜肺軍團(tuán)菌為軍團(tuán)病的病原體。
數(shù)十年來(lái)，以標(biāo)準(zhǔn)化試劑和合適的血清對(duì)照為基礎(chǔ)的血清學(xué)檢測(cè)是一種敏感性和特異性相當(dāng)?shù)闹饕\斷方法。然而，這種診斷方法在抗原制備方法的選擇和全體或子類(lèi)特異性免疫球蛋白濃度是否應(yīng)該測(cè)定中飽受爭(zhēng)議。
在英國(guó)，80 年代早期至 90 年代中期，最廣泛使用的檢測(cè)方法是間接免疫熒光抗體檢測(cè)（IFAT）和快速微量凝集檢測(cè)。嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 試劑由公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室服務(wù)中心制備和分發(fā)。90 年代中期，試劑生產(chǎn)停止，所以仍希望使用血清的英國(guó)實(shí)驗(yàn)室不得不使用替代性資源。
1999 年，商品化試劑盒的評(píng)估提示雖然嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 單價(jià)抗原可能適合于常規(guī)使用，但是血清 1-6 型多價(jià)抗原特異性不夠，不應(yīng)該單獨(dú)使用。
2008 年，從常規(guī)診斷實(shí)驗(yàn)室獲得的來(lái)自 1781 名患者的 2109 份陽(yáng)性血清的數(shù)據(jù)鞏固了這個(gè)結(jié)論。這份數(shù)據(jù)經(jīng)歷 54 個(gè)月周期后提交至國(guó)家參考實(shí)驗(yàn)室。在國(guó)家參考實(shí)驗(yàn)室，這些血清通過(guò)靶向嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1-6 的酶免疫分析法進(jìn)行檢測(cè)。
表 2. 多價(jià)抗原檢測(cè)方法提示為嗜肺軍團(tuán)菌陽(yáng)性的 2109 份血清的數(shù)量和比例，在單價(jià)抗原方法重新檢測(cè)時(shí)其效價(jià)不同
然而，在國(guó)家軍團(tuán)菌參考實(shí)驗(yàn)室里，在彎曲桿菌封閉液存在條件下（消除假陽(yáng)性），通過(guò)使用基于嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1、6 和 8 的單價(jià)抗原的參考 IFAT 技術(shù)重新檢測(cè)這些血清發(fā)現(xiàn)，在單價(jià)參考方法中很少陽(yáng)性血清有陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果，僅 62 分血清（3.5%）有診斷意義上的滴度升高。
對(duì)這些商業(yè)檢測(cè)方法得出的診斷的可靠性有憂慮不僅僅局限于英國(guó)。1996 年，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心更改了他們的病例定義，并排除了根據(jù)單個(gè)抗體滴度升高和臨床醫(yī)生作出的肺炎診斷來(lái)診斷軍團(tuán)病的方法。
后來(lái)，歐洲疾病預(yù)防與控制中心也效仿美國(guó)進(jìn)行改動(dòng)，雖然針對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 的抗體滴度明顯升高仍是兩國(guó)確診病例的一個(gè)依據(jù)。即使使用最好的商業(yè)檢測(cè)方法，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值也僅約 50%，尤其是在嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 感染更少見(jiàn)的地區(qū)。因此，從這些商業(yè)化檢測(cè)試劑盒中得到的大部分陽(yáng)性結(jié)果沒(méi)有診斷價(jià)值。
雖然在 1976 年軍團(tuán)病暴發(fā)后，在患者尿液中檢測(cè)到嗜肺軍團(tuán)菌抗原陽(yáng)性很快就作為診斷軍團(tuán)病的第一種檢測(cè)方法，但是它并沒(méi)有作為一種常規(guī)的診斷方法被廣泛接受，并且直到 90 年代中期才合并至國(guó)際軍團(tuán)病病例定義的標(biāo)準(zhǔn)中去。
目前有數(shù)個(gè)可靠性適宜的商業(yè)化試劑盒可用于軍團(tuán)病的常規(guī)檢測(cè)，在歐洲和美國(guó)尿液抗原檢測(cè)能診斷出約 70-80% 的病例。
然而，尿液抗原檢測(cè)可靠性有限。首先，大部分對(duì)由非嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陽(yáng)性菌株引起的軍團(tuán)病敏感性差。常規(guī)方法診斷由嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 引起的社區(qū)獲得性軍團(tuán)病的敏感度最好是 80-90%，由其他嗜肺軍團(tuán)菌菌株引起的軍團(tuán)病其敏感度低于 50%。
研究人員在實(shí)驗(yàn)性軍團(tuán)菌感染豚鼠的尿液中發(fā)現(xiàn)了為所有軍團(tuán)菌屬菌株所共有的、大小為 19kDa、與肽聚糖相關(guān)的脂蛋白。雖然這個(gè)研究結(jié)果對(duì)人類(lèi)的適用性尚未清楚，但是檢測(cè)到此種脂蛋白的方法可能有用。
其次，雖然對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 有特異性的尿液抗原試劑盒通常在市場(chǎng)可購(gòu)得，但是當(dāng)其他嗜肺軍團(tuán)菌血清型抗原滴度升高時(shí)，其也可以給出陽(yáng)性結(jié)果，所以，我們不能推斷，兩種尿液抗原陽(yáng)性相連的病例是由相同的嗜肺軍團(tuán)菌血清型所引起。
從臨床樣本中分離和培養(yǎng)出軍團(tuán)菌是診斷軍團(tuán)病的金標(biāo)準(zhǔn)。重要的是，感染菌株的分離可以進(jìn)行流行病學(xué)分型，這為控制和預(yù)防軍團(tuán)病提供了實(shí)用性的數(shù)據(jù)。各個(gè)實(shí)驗(yàn)室軍團(tuán)菌培養(yǎng)的敏感性不同，但是當(dāng)臨床高度懷疑為軍團(tuán)病時(shí)，培養(yǎng)的敏感性為 50-80%。
近期一個(gè)研究提示，軍團(tuán)菌可從 66% 的病例中分離獲得，在入院兩天內(nèi)獲得的樣本中 80% 可分離出軍團(tuán)菌。與社區(qū)病例對(duì)比，伴有嚴(yán)重疾病的住院患者其培養(yǎng)的敏感性可能更高，這是因?yàn)樵诤粑罉颖局形⑸飻?shù)量增加。
從軍團(tuán)病流行率低的角度考慮，使用選擇性瓊脂和對(duì)軍團(tuán)菌分離進(jìn)行預(yù)處理 ( 加熱或酸性處理 ) 并不簡(jiǎn)單，且很少實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為這些方法足夠低成本高效益以常規(guī)使用。
但是，盡力對(duì)尿液抗原陽(yáng)性患者和免疫受損患者的樣本進(jìn)行軍團(tuán)菌培養(yǎng)是值得鼓勵(lì)的，因?yàn)樵谀蛞嚎乖?yáng)性患者中分離獲得軍團(tuán)菌具有重要的公共衛(wèi)生意義，且在免疫受損患者中嗜肺軍團(tuán)菌非血清型 1 感染的可能性更大。軍團(tuán)菌培養(yǎng)法的另一個(gè)主要缺點(diǎn)是分離獲得菌株需時(shí) 3-5 天。縮短時(shí)間耽擱需要快速分子測(cè)序技術(shù)的發(fā)展。
PCR 檢測(cè)的理論敏感度（例如檢測(cè)出一拷貝的靶序列）使其得以快速發(fā)展。目前，實(shí)時(shí) PCR 被認(rèn)為是檢測(cè)軍團(tuán)菌的分子方法選擇之一，理論上其可提供特異性、敏感性和快速的檢測(cè)結(jié)果（從樣本采集到結(jié)果只需數(shù)小時(shí)）。
大部分已公布的數(shù)據(jù)與特異性嗜肺軍團(tuán)菌 PCR 檢測(cè)相關(guān)，其以 mip 基因?yàn)榘心繕?biāo)。這些檢測(cè)方法能發(fā)現(xiàn)任何類(lèi)型的嗜肺軍團(tuán)菌血清型感染，并且比培養(yǎng)法敏感度更高（比 Mentasti 等研究中的培養(yǎng)效率增高 15%）。
軍團(tuán)菌 PCRs 檢測(cè)法（通常以 16s rDNA 為靶目標(biāo)）已經(jīng)在多個(gè)研究中使用，其敏感性似乎要更高。然而在CAPNETZ 研究中，雖然僅用 16s rDNA 軍團(tuán)菌 PCR 就能檢測(cè)出 10% 的軍團(tuán)菌，但是這些檢測(cè)出的軍團(tuán)菌僅60% 能被 DNA 測(cè)序所確認(rèn)，這提示應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待使用這種方法獲得的結(jié)果，直到獲得更特異性的數(shù)據(jù)。
干咳有時(shí)候與軍團(tuán)病相關(guān)，這使得獲取呼吸道樣本變得困難，并且可用于分型的病例數(shù)非常有限，這就妨礙了軍團(tuán)病暴發(fā)的調(diào)查。從 5s rDNA PCR 獲得的早期數(shù)據(jù)提示，嗜肺軍團(tuán)菌 DNA 可在尿液和血清中檢測(cè)到，且敏感性高（＞80%）。然而，大規(guī)模病例和不同 PCRs 檢測(cè)方法的研究結(jié)果提示，血漿的敏感性更低（30-50%）。從尿液抗原確證的 100 個(gè)病例中，Mentasti 等并沒(méi)獲得一個(gè)陽(yáng)性結(jié)果。
專(zhuān)家組：軍團(tuán)病的診斷和治療
1. 診斷
（1）從臨床樣本中培養(yǎng)和分離獲得軍團(tuán)菌是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)；
（2）尿液抗原檢測(cè)是最常用的診斷檢測(cè)方法；但是，這種方法對(duì)非嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陽(yáng)性菌敏感性差；
（3）血清學(xué)檢測(cè)并不適用于即時(shí)的臨床管理；
（4）實(shí)時(shí) PCR 是目前檢測(cè)軍團(tuán)菌的分子方法，理論上其特異性、敏感性高且快速；應(yīng)盡快使用此種方法進(jìn)行早期診斷；
（5）表現(xiàn)為社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性肺炎癥狀的任何患者均應(yīng)進(jìn)行軍團(tuán)病檢測(cè)；
2. 治療
（1）治療的目標(biāo)是消除任何感染，并對(duì)并發(fā)癥和合并癥進(jìn)行管理；
（2）對(duì)重癥社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性肺炎患者的初始治療應(yīng)包括以軍團(tuán)菌為靶目標(biāo)的抗生素治療（例如，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或喹諾酮類(lèi)抗生素），直至獲得特異性的微生物學(xué)診斷。
五、臨床表現(xiàn)和管理
軍團(tuán)菌不治療時(shí)，其患病率及病死率高，這提示應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行以下臨床管理，包括：早期診斷及使用有效抗生素盡快治療；對(duì)呼吸衰竭、腎衰竭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及等并發(fā)癥進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?；以及?duì)潛在并發(fā)癥和危險(xiǎn)因素進(jìn)行管理。有效的管理關(guān)鍵在于臨床醫(yī)師對(duì)表現(xiàn)為肺炎或多系統(tǒng)疾病的發(fā)熱患者考慮到軍團(tuán)病的可能。
軍團(tuán)病沒(méi)有特異性、明確定義的臨床特征，它有一系列的臨床表現(xiàn)和體征，包括：伴器官特異性癥狀和體征的發(fā)熱，如腹瀉或意識(shí)模糊，或兩者均有；伴多系統(tǒng)疾病的發(fā)熱，如合并腎衰竭的橫紋肌溶解；社區(qū)獲得性肺炎；醫(yī)院獲得性肺炎；伴肺外體征的肺炎；和重癥暴發(fā)性疾病。
既往，對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素臨床反應(yīng)弱的社區(qū)獲得性肺炎患者其為軍團(tuán)病的可能性增高；但是，這種錯(cuò)誤的診斷現(xiàn)在不應(yīng)出現(xiàn)，如果不典型肺炎的管理指南中包含了相關(guān)的內(nèi)容的話。
軍團(tuán)病的診斷應(yīng)警醒臨床醫(yī)生與地點(diǎn)或時(shí)間相關(guān)的其他病例存在的可能，這個(gè)時(shí)間或地點(diǎn)對(duì)識(shí)別感染的可能來(lái)源有重要作用。
因此，病史采集應(yīng)包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)任何可能暴露于周?chē)h(huán)境氣溶膠及水滴的情形（特別是在發(fā)病前 10 天）?；颊咦罱幕顒?dòng)細(xì)節(jié)有助于流行病學(xué)追蹤及發(fā)現(xiàn)其他患者和辨別污染源。在許多國(guó)家，軍團(tuán)病是法定傳染病，軍團(tuán)病病例需立即上報(bào)至公共衛(wèi)生部門(mén)。
雖然軍團(tuán)病可發(fā)生在既往身體健康的正常人上，但它更常見(jiàn)于那些有危險(xiǎn)因素傾向如吸煙、慢性心血管或呼吸道疾病、糖尿病、酗酒和免疫抑制的人群。免疫抑制患者特別可能出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀（經(jīng)常并發(fā)空腔和胸膜腔積液），并且常常需要重癥監(jiān)護(hù)、靜脈用抗生素和較長(zhǎng)的治療期。有報(bào)道在惡性血液病患者上，雙肺浸潤(rùn)的病死率高。
軍團(tuán)病的治療是對(duì)感染進(jìn)行抗生素治療，并對(duì)并發(fā)癥和任何合并癥進(jìn)行管理。如果盡早給予患者合適的抗生素治療，患者恢復(fù)的可能性很大。常用于治療細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)軍團(tuán)病治療是無(wú)效的。
軍團(tuán)病沒(méi)有任何明確定義的臨床特征，所以對(duì)所有中至重度的社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性肺炎患者在初始治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用對(duì)軍團(tuán)菌有效的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，直至獲得特異性的微生物學(xué)診斷。無(wú)論是口服還是靜脈用藥，治療藥物的劑量和途徑應(yīng)根據(jù)軍團(tuán)病的嚴(yán)重程度、潛在的危險(xiǎn)因素、意識(shí)水平和消化道功能紊亂程度而決定。
因?yàn)槭确?a href="http://www.rochy.cn/Product/1529863724.html" target="_blank">軍團(tuán)菌是一種寄生于組織和肺泡巨噬細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)病原體，治療的成功關(guān)鍵在于能在巨噬細(xì)胞內(nèi)達(dá)到治療濃度的抗生素，如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗生素和細(xì)胞周期蛋白家族。
90 年代以前，紅霉素曾是治療軍團(tuán)病的藥物選擇，但是現(xiàn)在用得少，原因是它是抑菌劑且有副作用，尤其是在靜脈用藥時(shí)。然而，新型的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如阿奇霉素和四環(huán)素副作用較少。
喹諾酮類(lèi)抗生素是殺菌劑，并且在動(dòng)物模型中他們對(duì)抗軍團(tuán)菌的體外活性?xún)?yōu)于紅霉素。推薦使用阿奇霉素或左氧氟沙星治療軍團(tuán)病。這些藥物高度有效，已經(jīng)成為健康患者和免疫受損患者治療軍團(tuán)菌的主要藥物，而且由于副作用少，其治療作用優(yōu)于紅霉素。
目前提倡對(duì)重癥軍團(tuán)病患者使用聯(lián)合治療，原因可能是紅霉素單藥治療療效低，但是目前沒(méi)有證據(jù)證明抗生素聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，甚至在重癥軍團(tuán)病患者上也沒(méi)有充足的理由支持添加第二種抗生素。
數(shù)個(gè)專(zhuān)科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南已經(jīng)公布，其在社區(qū)獲得性肺炎的推薦治療中覆蓋了有關(guān)軍團(tuán)病的治療。美國(guó)感染病協(xié)會(huì) / 美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（IDSA/ATS）指南已于 2009 年發(fā)布，英國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南于 2009 年發(fā)布，法國(guó) AFSSAPS于 2012 年公布。
IDSA/ATS 指南推薦軍團(tuán)病患者應(yīng)接受至少 5-14 天治療，如果使用阿奇霉素治療療程可縮短，因?yàn)槠浒胨テ陂L(zhǎng)。患者無(wú)發(fā)熱 48-72h 才能停藥?？股厥褂玫臅r(shí)間應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)和生物標(biāo)志物的改變來(lái)決定，對(duì)免疫受損患者適當(dāng)延長(zhǎng)療程，最長(zhǎng) 21 天（阿奇霉素 10 天）。并發(fā)癥（如肺外感染，如腦膜炎或心內(nèi)膜炎）應(yīng)注意延長(zhǎng)治療。
六、軍團(tuán)病的暴發(fā)調(diào)查和軍團(tuán)菌的分型
由于點(diǎn)污染源可能使大量的人群暴露于受污染的氣溶膠，擴(kuò)大感染的范圍，所以需要對(duì)軍團(tuán)病暴發(fā)進(jìn)行調(diào)查。這樣大范圍的暴發(fā)已經(jīng)出現(xiàn)幾次，特別是由于冷卻塔的問(wèn)題。先前的暴發(fā)調(diào)查已經(jīng)證實(shí)在離冷卻塔點(diǎn)污染源 10-15km 處有感染。然而，許多軍團(tuán)病暴發(fā)呈現(xiàn)出短距離擴(kuò)散，環(huán)境條件和地理環(huán)境可能在決定擴(kuò)散距離上起作用。
軍團(tuán)病暴發(fā)進(jìn)展迅速，數(shù)天內(nèi)可產(chǎn)生數(shù)以百計(jì)的病例，有效的監(jiān)管和通報(bào)系統(tǒng)對(duì)早期識(shí)別軍團(tuán)病暴發(fā)起關(guān)鍵作用。控制軍團(tuán)病暴發(fā)依賴(lài)于描述性流行病學(xué)數(shù)據(jù)和微生物學(xué)信息的快速確定，以識(shí)別感染的來(lái)源和實(shí)施控制措施。最近幾次軍團(tuán)病暴發(fā)病死率低歸功于快速的暴發(fā)調(diào)查和控制措施的實(shí)施。
使用標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行詳細(xì)病史采集對(duì)建立流行病學(xué)圖譜和識(shí)別時(shí)間和地點(diǎn)間的鏈接是必須的。如果有必要，也可使用后續(xù)的撒網(wǎng)式調(diào)查問(wèn)卷。在病史基礎(chǔ)上，應(yīng)識(shí)別出污染源，并進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估以指導(dǎo)管理和調(diào)查重點(diǎn)及環(huán)境采樣。
任何調(diào)查的微生物學(xué)研究是為了通過(guò)比較患者樣本分離獲得的軍團(tuán)菌與環(huán)境樣本分離獲得的軍團(tuán)菌間的差異，以尋找連接暴發(fā)污染源與患者病例間關(guān)系的證據(jù)。
嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 菌株可通過(guò)基于國(guó)際單克隆抗體亞型名單的單克隆抗體名單快速進(jìn)行分型。然而，這種方法辨別能力低，并僅僅把嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 分成 8-10 亞型，所以，后來(lái)出現(xiàn)了其他的檢測(cè)方法。
一種基于 DNA 測(cè)序的分型方法，可將嗜肺軍團(tuán)菌分成超過(guò) 1700 種亞型，目前已成為全球的分型標(biāo)準(zhǔn)，其相關(guān)數(shù)據(jù)在網(wǎng)上可獲得。這種方法的主要優(yōu)勢(shì)在于流行病學(xué)分型數(shù)據(jù)可直接從臨床樣本獲得，無(wú)需培養(yǎng)及分離微生物。嗜肺軍團(tuán)菌PCR 和直接測(cè)序的分型方法聯(lián)合使得可在 24 小時(shí)內(nèi)對(duì)臨床樣本進(jìn)行高效的分型。
表 3.1976-2012 年世界部分軍團(tuán)病暴發(fā)概況
流行病學(xué)分型對(duì)將病例與污染源相連特別重要；但是，如果調(diào)查不仔細(xì)，有可能會(huì)將錯(cuò)誤的污染源與病例相聯(lián)系。流行病學(xué)分型也有助于識(shí)別實(shí)際上是由不同菌株引起的非相關(guān)病例的群聚性假暴發(fā)。
臨床樣本缺乏的情況下，環(huán)境樣本也可以用于確定或排除軍團(tuán)菌。與系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估聯(lián)合，這個(gè)體系可幫助確立某體系為污染源的可能性。空間分析和數(shù)學(xué)建模技術(shù)如聚類(lèi)分析、感染窗口分析、煙羽模型和發(fā)病率分析等可用于改善更多的傳統(tǒng)調(diào)查技術(shù)，并有助于直接調(diào)查。
然而，這些技術(shù)仍依靠于良好的病例數(shù)據(jù)。國(guó)際流行病學(xué)分型數(shù)據(jù)分析提示，大部分的軍團(tuán)病僅由軍團(tuán)菌屬中相對(duì)小的一個(gè)亞集引起。雖然某些菌株分布廣泛（如 ST1），但是其他菌株似乎局限于特定的區(qū)域（如北歐的 ST47）。
這種不均勻分布有時(shí)候限制了檢測(cè)方法的使用，但是卻促進(jìn)了插入序列、變量元素分型和間隔段寡核苷酸分型等其他分型方法的發(fā)展。然而，由于這些方法不適合標(biāo)準(zhǔn)化，所以仍未廣泛應(yīng)用。
最近，全基因組測(cè)序作為一種可能的嗜肺軍團(tuán)菌分型方法被開(kāi)發(fā)。理論驗(yàn)證研究證據(jù)提示全基因組測(cè)序有可能成為終極分型方法，雖然目前其僅在已獲得菌株的領(lǐng)域應(yīng)用。但是，在真正的標(biāo)準(zhǔn)化分型方法確立以前，仍需要做許多的工作來(lái)改善全基因組數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)處理流程。
七、未來(lái)的研究重點(diǎn)
撇開(kāi)軍團(tuán)病的臨床預(yù)后不說(shuō)，在過(guò)去 30 年里，在合適定義軍團(tuán)病的疾病負(fù)擔(dān)，影響敏感性的因素，感染的重要來(lái)源和菌株的毒力差異等方面上進(jìn)展很慢。此外，有關(guān)治療的最優(yōu)化方法和疾病的環(huán)境控制的認(rèn)識(shí)，以及如何評(píng)估危險(xiǎn)和調(diào)查群發(fā)或暴發(fā)方面的認(rèn)識(shí)也缺乏。
后續(xù)的研究重點(diǎn)以評(píng)估已發(fā)布的相關(guān)文獻(xiàn)和作者的觀點(diǎn)為基礎(chǔ)。有必要對(duì)軍團(tuán)病的發(fā)生進(jìn)行更好的評(píng)估，并量化相關(guān)的病死率和發(fā)病率以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)優(yōu)先使用合適的資源預(yù)防和控制暴發(fā)。
歐洲軍團(tuán)病研究的數(shù)據(jù)提示，2-5% 的社區(qū)獲得性肺炎病例實(shí)際上為軍團(tuán)病，這是其他報(bào)道的 10 倍，即使是從最好的全國(guó)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)得到的報(bào)道。
雖然感染患者的信息及感染地點(diǎn)的證據(jù)可獲得，但是進(jìn)一步的危險(xiǎn)人群信息更有用。例如，控制系統(tǒng)性炎癥性疾病的新型生物療法會(huì)促使軍團(tuán)病的發(fā)生嗎？就像在使用 TNF-α封閉劑治療的患者身上那樣？
在動(dòng)物身上有證據(jù)支持基因遺傳，并且有新興的證據(jù)支持人類(lèi)有遺傳危險(xiǎn)因素。探索性別和年齡差異的測(cè)量偏倚、真實(shí)的易感性或者行為風(fēng)險(xiǎn)（如吸煙和職業(yè)暴露）有必要使用基因、分子和流行病數(shù)據(jù)。用于快速地調(diào)查群發(fā)病例的更好的、更有效的公共衛(wèi)生體系研究也很必要。
地理信息系統(tǒng)分析技術(shù)，分型技術(shù)，測(cè)序技術(shù)和數(shù)學(xué)建模技術(shù)的使用擴(kuò)大了傳統(tǒng)的調(diào)查方法。已證實(shí)地理信息系統(tǒng)有助于快速展示暴發(fā)情況，識(shí)別可能的污染源，指導(dǎo)進(jìn)一步調(diào)查或者確證調(diào)查結(jié)果。
預(yù)測(cè)疾病暴發(fā)的未來(lái)過(guò)程和指導(dǎo)公共衛(wèi)生行為的數(shù)學(xué)模型在控制和應(yīng)對(duì)暴發(fā)上可能有用。煙羽模型可在缺乏微生物數(shù)據(jù)下用于提示理論性污染源。所有這些技術(shù)，包括二代測(cè)序，在調(diào)查者隊(duì)伍里展示出了新的應(yīng)用前景。基于新知識(shí)、數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)的這些方法的進(jìn)一步精煉將會(huì)有益于疾病調(diào)查。
通過(guò)人群研究或者與死亡登記數(shù)據(jù)有關(guān)的現(xiàn)有監(jiān)測(cè)機(jī)制來(lái)確定 30 天或更長(zhǎng)時(shí)間的患者生存時(shí)間需要使用死亡率數(shù)據(jù)。在潛在感染人群研究中招募的隊(duì)列也許能提供適當(dāng)隨訪后的長(zhǎng)期后遺癥信息，并有助于收集生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)、社會(huì)費(fèi)用數(shù)據(jù)，提高特定事件的估計(jì)值。
提高檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確度需要進(jìn)一步的研究。CAPNETZ 研究報(bào)道，大約 10% 的軍團(tuán)病是由非嗜肺軍團(tuán)菌菌株引起的。尿液抗原檢測(cè)對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陽(yáng)性菌株的敏感性估計(jì)不超過(guò) 80%，嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陰性菌株敏感性不超過(guò) 40%，非血清型 1 菌株敏感性大約 20%。
非 mAb3/1 陽(yáng)性嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1，非血清型 1 和非嗜肺軍團(tuán)菌的人群水平數(shù)據(jù)缺乏。分子方法的發(fā)展和驗(yàn)證為達(dá)到指導(dǎo)疾病管理所需的快速性和診斷準(zhǔn)確性提供了最好的機(jī)遇。
驗(yàn)證哪個(gè)等級(jí)抗生素治療效果好，或者驗(yàn)證單藥或聯(lián)合抗生素治療哪個(gè)更好的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)也缺乏。這樣的試驗(yàn)會(huì)受到挑戰(zhàn)，因?yàn)槭占璨±龜?shù)存在困難，且對(duì)沒(méi)有明確微生物學(xué)診斷的急性患者實(shí)施前瞻性臨床試驗(yàn)受到限制。
有數(shù)據(jù)提示，某些軍團(tuán)菌菌株比其他菌株更可能引起感染。驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)是否正確的關(guān)鍵在于進(jìn)行一個(gè)有代表性的、設(shè)計(jì)良好的、有權(quán)威的軍團(tuán)菌環(huán)境分布研究。此外，二代測(cè)序也可在疾病病因方面探索遺傳性因素。
來(lái)自相關(guān)研究的良好證據(jù)提示，某些菌種比其他菌種能更好的存活于氣溶膠中，至少對(duì)于嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1菌株是如此，這個(gè)發(fā)現(xiàn)與 mAb3/1 陽(yáng)性和 mAb3/1 陰性菌株有關(guān)（此現(xiàn)象與脂多糖的 8-O- 乙?；潭扔嘘P(guān)）。
下一步的環(huán)境研究應(yīng)該探索表型因素，如最適宜的生長(zhǎng)溫度和氣溶膠存活濃度，這些也許可識(shí)別出比其他菌株感染力更強(qiáng)的菌株。目前關(guān)于嗜肺軍團(tuán)菌生活習(xí)性研究的進(jìn)展很少。軍團(tuán)病的控制和消滅將會(huì)依靠于我們?cè)u(píng)估不同環(huán)境體系下感染風(fēng)險(xiǎn)大小的能力。
目前的疾病管理集中在軍團(tuán)菌的存在或缺失方面，將精力僅僅集中于嗜肺軍團(tuán)菌或特定菌株會(huì)不會(huì)更好？那么非血清型 1 菌株（如血清型 2-14）和其他軍團(tuán)菌呢？通過(guò)檢測(cè)體系中的原生動(dòng)物來(lái)評(píng)估軍團(tuán)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)不會(huì)優(yōu)于軍團(tuán)菌？因?yàn)榄h(huán)境控制措施依賴(lài)于溫度控制，進(jìn)一步的研究可能有用。
所有感染的來(lái)源（例如，大暴雨和長(zhǎng)灘軍團(tuán)菌以外的盆栽用土的作用）都應(yīng)該進(jìn)行考察。不同體系中的阿米巴和軍團(tuán)菌、材料和生物膜的研究會(huì)提示特定菌株可在哪里發(fā)現(xiàn)，并辨別影響這些菌株存在或缺乏及菌株數(shù)量的因素。反過(guò)來(lái)，這些因素的確定有助于清除供水系統(tǒng)軍團(tuán)菌方法的發(fā)展。
有監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的國(guó)家應(yīng)該開(kāi)始環(huán)境監(jiān)測(cè)以從水測(cè)試中獲得全國(guó)軍團(tuán)菌事件數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可用選擇性增強(qiáng)抽樣的數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)充，這些抽樣具有分離菌株的所有特征。
軍團(tuán)病散發(fā)的本質(zhì)和不定時(shí)暴發(fā)使得對(duì)本病的研究投入低，以及對(duì)軍團(tuán)病的臨床意識(shí)低。臨床醫(yī)師應(yīng)該注意將軍團(tuán)病納入到肺炎的鑒別診斷中去。資金應(yīng)優(yōu)先投入到診斷和治療的研究中，并盡可能縮小軍團(tuán)病的控制與預(yù)防差距。
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